1. Giới thiệu chung
Bạch cầu trung tính có vai trò quan trọng trong việc chống lại các tác nhân lây nhiễm từ bên ngoài như vi khuẩn và nấm. Giảm bạch cầu trung tính có thể dẫn đến tình trạng nhiễm khuẩn nặng, ảnh hưởng nghiêm trọng đến tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.
Giảm bạch cầu trung tính do thuốc có thể do giảm sản xuất hoặc tăng phá hủy tế bào bạch cầu trung tính. Giảm sản xuất thường là do các thuốc hóa trị liệu gây ức chế tế bào tiền thân ở tủy xương. Tăng phá hủy xảy ra trong trường hợp giảm bạch cầu trung tính do thuốc không độc tế bào (IDIN) là phản ứng bất lợi đặc trưng của thuốc không độc tế bào. IDIN một trong những nguyên nhân dẫn đến tăng chi phí điều trị, làm nặng thêm tình trạng bệnh và tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân [1].
2. Các thuật ngữ và định nghĩa
Bạch cầu hạt bao gồm bạch cầu ưa base, bạch cầu ưa acid và bạch cầu trung tính. Bạch cầu trung tính chiếm nhiều nhất trong số lượng bạch cầu hạt và tổng số lượng tế bào bạch cầu trong máu.
Giảm bạch cầu trung tính được định nghĩa là số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (absolute neutrophil count - ANC) < 1,5 G/L [1],[3]. Nguy cơ nhiễm khuẩn sẽ tăng lên khi ANC giảm xuống dưới 1,0 G/L, và có ý nghĩa lâm sàng nhất khi ANC < 0,5 G/L [1],[3]. Các thuật ngữ giảm bạch cầu (leukopenia) và giảm bạch cầu hạt (granulocytopenia) vẫn thường được sử dụng thay thế cho thuật ngữ giảm bạch cầu trung tính (neutropenia), mặc dù giữa chúng có sự khác biệt nhỏ [3].
Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng được định nghĩa là khi ANC < 0,5 G/L, bệnh nhân giảm ANC < 0,1 G/L có nguy cơ nghiêm trọng làm tăng mức độ nặng của bệnh và tử vong do nhiễm khuẩn [1]. Mất bạch cầu hạt (agranulocytopenia) theo nghĩa đen là không có bạch cầu hạt (ANC = 0), tuy nhiên thuật ngữ này vẫn thường được sử dụng để chỉ giảm bạch cầu trung tính mức độ nghiêm trọng (ANC < 0,1; < 0,2 hoặc thậm chí < 0,5 G/L) [3].
3. Cơ chế
Các thuốc gây độc tế bào làm giảm bạch cầu trung tính do tính chất dược lý - dược lực của chúng. Do đó, những phản ứng này là phụ thuộc vào liều, có thể dự đoán trước được và có thể dự phòng. Trái lại, IDIN, gây ra bởi các thuốc không độc tế bào, là không thể dự đoán trước, không phụ thuộc vào liều và xảy ra với tần suất hiếm gặp nên việc thực hiện các nghiên cứu về cơ chế gây ra IDIN còn nhiều khó khăn. Tuy nhiên, cơ chế qua trung gian miễn dịch thường được đề xuất, mặc dù còn thiếu các bằng chứng mức độ mạnh ủng hộ cơ chế này.
Cơ chế miễn dịch phù hợp với biểu hiện lâm sàng của IDIN, bao gồm (1) thời gian xuất hiện muộn sau khi phơi nhiễm với thuốc, thường là 1 - 6 tháng [1],[2] tính từ liều khởi đầu (thời gian cần thiết để hình thành đáp ứng miễn dịch), (2) phản ứng khởi phát sớm khi dùng lại cùng một loại thuốc ở những bệnh nhân đã gặp IDIN trước đó (phù hợp với tính ghi nhớ của hệ miễn dịch) và (3) tăng bạch cầu ái toan và sự có mặt của các kháng thể kháng bạch cầu trung tính đặc hiệu với thuốc (drug-dependent neutrophil antibody) hoặc kháng thể tự miễn (auto antibody) [2].
Hai cơ chế qua trung gian miễn dịch thường được mô tả là giả thuyết hapten và giả thuyết tín hiệu nguy hiểm.
- Giả thuyết hapten: Hapten là các phân tử trọng lượng phân tử thấp không có khả năng tự tạo ra phản ứng miễn dịch, nhưng khi kết hợp với một phân tử vận chuyển lớn (thường là một protein) thì sẽ có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch. Thuốc khi đi vào cơ thể thường được chuyển hóa qua gan tạo thành các chất chuyển hóa tan trong nước, sau đó được thải trừ qua nước tiểu tránh tích lũy và gây độc tế bào. Mặc dù đa phần lượng thuốc chuyển hóa qua gan, cũng có một lượng thuốc chuyển hóa qua các tế bào khác, bao gồm bạch cầu trung tính. Các enzym trong bạch cầu trung tính chuyển hóa thuốc thành các chất chuyển hóa tái hoạt động (hapten) liên kết chặt chẽ với glycoprotein màng tế bào bạch cầu trung tính tạo thành các phức hợp hapten - protein. Phức hợp này sẽ kích thích sản xuất kháng thể đặc hiệu với thuốc, sau đó kháng thể đặc hiệu sẽ gắn với phức hợp hapten - protein màng tế bào gây tiêu diệt hoặc phá hủy tế bào bạch cầu trung tính.
- Giả thuyết tín hiệu nguy hiểm: Để kích thích sản xuất kháng thể đặc hiệu cần có các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) trình diện các protein cho tế bào T hỗ trợ (tế bào Thelp) (tín hiệu 1). Nhưng APC cần được hoạt hóa bởi tín hiệu nguy hiểm (tín hiệu 2), nếu không có tín hiệu 2 thì sẽ xảy ra sự dung nạp miễn dịch. Tín hiệu 2 là tín hiệu nguy hiểm được sản xuất ra bởi các tế bào bị tổn thương (tế bào bạch cầu trung tính bị stress hoặc các tế bào khác) và kích hoạt đồng thời APC cùng tế bào Thelp. Như vậy, cả cơ chế hapten và cơ chế tín hiệu nguy hiểm đều cần thiết để tạo ra đáp ứng miễn dịch gây IDIN (hình 1).
